對于潰瘍性結腸炎患者而言，反復發作的腹痛、腹瀉不僅帶來身體痛苦，更嚴重干擾生活質量。盡管醫學界早已確認該病具有明顯的家族聚集性和遺傳傾向——單卵雙胞胎共患率顯著高于雙卵雙胞胎，但此前研究僅能解釋不到30%的遺傳因素，大量致病基因仍隱藏在未知之中。
近日，發表于《Cellular and Molecular Gastroenterology and Hepatology》的一項研究 《Pathogenic OTUD3 mutations predispose to ulcerative colIT(http://www.radhaswamibullion.com/sell/l_25/)is due to barrier dysfunction》 首次將一種罕見但高危害的基因突變鎖定為潰瘍性結腸炎的關鍵元兇：OTUD3基因的功能缺失突變。這項研究不僅揭示了全新的致病機制，更為未來精準診斷與源頭治療提供了革命性方向。
從一個家族出發：鎖定高致病性OTUD3突變
研究團隊聚焦一個飽受難治性潰瘍性結腸炎困擾的南亞家族，多代成員在8至21歲間早發疾病，部分患者甚至需接受結腸切除術。通過對家族成員進行全外顯子測序，研究人員發現所有患病個體均攜帶 OTUD3基因的A143T錯義突變，而健康成員則無此變異。
該突變位于高度保守的功能域，CADD評分高達35.0（>20即提示強致病性），且患者血清中IL-1β、IL-8、TNFα等促炎因子水平顯著高于普通患者和健康人群，提示其與異常免疫激活密切相關。
動物模型驗證：OTUD3缺失足以引發自發性結腸炎
為驗證其致病性，研究團隊構建了多種OTUD3缺陷小鼠模型：
全身敲除
雜合子（模擬人類攜帶單拷貝突變）
腸道上皮細胞特異性敲除
結果一致顯示：只要OTUD3功能受損，小鼠就會自發發展出結腸炎。早在6周齡時，它們就出現腹瀉、結腸重量/長度比升高、免疫細胞浸潤等典型病理特征；隨年齡增長，炎癥持續加重，結腸組織中促炎因子（如Cxcl10、Mip-2）和內質網應激標志物Grp78表達顯著上調。
更關鍵的是，腸道屏障的崩潰早于炎癥發生。在4周齡、尚無臨床癥狀時，OTUD3缺陷小鼠口服FITC-葡聚糖后，血清中4kDa和70kDa分子的滲透量是正常小鼠的約5倍。其結腸上皮的緊密連接蛋白ZO-1定位紊亂，腸道細菌甚至侵入結腸隱窩深處——這正是“腸漏”的直接證據。
在人類結腸類器官實驗中，敲低OTUD3同樣導致ZO-1結構破壞，進一步證實其在維持腸道“密封性”中的核心作用。
腸道上皮自身就是“炎癥策源地”
以往認為炎癥主要由免疫系統驅動，但這項研究揭示：腸道上皮細胞本身即可啟動炎癥反應。
研究人員發現，攜帶A143T突變患者的十二指腸類器官，在基礎狀態和IL-1β刺激下，IL-8分泌量分別是健康對照的4倍和2倍以上。而回補正常OTUD3基因可使IL-8恢復至正常水平。同樣，在健康人結腸類器官中敲低OTUD3，也會導致IL-8異常升高。
這表明，OTUD3是腸道上皮調控炎癥信號的關鍵“剎車”分子，其功能喪失會直接導致上皮細胞過度釋放促炎因子，點燃炎癥“導火索”。
不只是家族病：OTUD3缺陷廣泛存在于UC患者中
研究進一步發現，OTUD3異常并非局限于該南亞家族。在英國生物銀行隊列中，攜帶罕見有害OTUD3變異的個體，患全結腸型潰瘍性結腸炎的風險增加8.7倍（OR=8.7, P=0.02）。在芬蘭患者群體中，研究人員還鑒定出另一致病突變R90Q，其功能缺陷與A143T相似。
更重要的是，無論處于活動期還是緩解期，潰瘍性結腸炎患者的結腸組織中OTUD3的mRNA和蛋白水平均顯著低于健康人，且OTUD3表達越低，TNFα、IL-8等炎癥因子水平越高，提示其在疾病全程中持續發揮作用。
致病通路清晰：OTUD3缺失→屏障崩潰→炎癥爆發
該研究首次描繪出一條完整的致病鏈條：
OTUD3功能缺失 → 緊密連接蛋白紊亂 → 腸道通透性增加（“腸漏”）→ 細菌與抗原易位 → 上皮細胞異常激活炎癥信號 → 慢性結腸炎
這一機制解釋了為何患者對環境刺激更敏感——OTUD3缺陷小鼠在DSS誘導下，炎癥更重、體重下降更快、組織損傷更嚴重。
臨床意義重大：從“對癥治療”邁向“源頭修復”
目前潰瘍性結腸炎的治療主要集中在抑制下游炎癥因子（如抗TNF療法），但無法根治。本研究為治療提供了全新思路：修復腸道屏障功能，從源頭阻斷疾病發生。
未來，OTUD3有望成為：
診斷標志物：通過基因篩查識別高風險人群，實現早期干預；
治療靶點：開發增強OTUD3功能或模擬其作用的小分子藥物，恢復腸道屏障完整性；
分型依據：定義“OTUD3缺陷型”潰瘍性結腸炎亞型，推動精準醫療。
這項研究填補了潰瘍性結腸炎遺傳機制的重要空白，也讓我們更深刻地認識到：腸道屏障不僅是物理防線，更是調控免疫穩態的核心樞紐。隨著對OTUD3等新靶點的深入探索，治愈潰瘍性結腸炎的希望正變得前所未有的清晰。
