在哺乳動物的早期胚胎發育過程中，組蛋白修飾的代際傳遞與重編程是表觀遺傳調控的核心環節。其中，抑制性組蛋白標記H3K27me3在親代到子代的轉變中表現出區域特異性的遺傳與擦除，但其背后的分子機制長期以來尚不明確。
2025年10月20日，清華大學生命學院頡偉課題組在《Cell Stem Cell》期刊發表題為“EZHIP restricts noncanonical PRC2 binding and regulates H3K27me3 intergenerational inherIT(http://www.radhaswamibullion.com/sell/l_25/)ance and reprogramming”的研究論文，首次揭示了EZH抑制蛋白（EZHIP）在小鼠早期胚胎中作為關鍵表觀遺傳調控因子的作用。該研究由曾埶天和孔鳳共同擔任第一作者，系統解析了H3K27me3在跨代傳遞過程中的動態調控規律。
研究發現，在卵母細胞生長階段，催化H3K27me3的多梳抑制復合物PRC2不僅結合經典的Polycomb靶區域，也定位于非經典的H3K27me3修飾區。然而，隨著卵母細胞成熟，PRC2從染色質上解離。受精后，PRC2重新結合至非經典區域，并在囊胚階段逐步回歸至傳統Polycomb靶點，展現出動態的染色質定位轉換。
這一精密的時空調控依賴于母源提供的EZH抑制蛋白（EZHIP）。該蛋白與PRC2共定位，通過限制其結合活性，防止H3K27me3在全基因組范圍內的異常沉積。當研究團隊敲除Ezhip基因后，PRC2活性失控，導致H3K27me3在非經典印記區域過度積累，破壞了原有的表觀遺傳記憶。同時，異常的修飾分布引發了一系列發育缺陷：包括Polycomb靶基因的去抑制、X染色體失活障礙、PRC2在染色質上的異常稀釋，以及著床后H3K27me3恢復受阻，最終造成胚胎亞致死性表型。
該研究提出了一項重要的表觀遺傳學原則：異染色質標記的劑量平衡是維持表觀記憶穩定性的關鍵。無論是H3K27me3的缺失還是過量，都會打破表觀遺傳穩態，但通過不同的分子機制導致功能紊亂。EZHIP正是通過“剎車”機制，確保PRC2活性處于精確調控范圍內，從而協調H3K27me3的擦除、重建與跨代傳遞。
這項工作不僅揭示了EZHIP在早期胚胎發育中的核心調控作用，也為理解表觀遺傳信息如何在代際間傳遞與重置提供了全新的理論框架。
