維持大腦中谷氨酸的動態平衡對突觸可塑性和認知功能至關重要。當谷氨酸-谷氨酰胺循環出現障礙時，會導致突觸間隙谷氨酸過度積累，引發慢性興奮性毒性——這一過程已被證實是阿爾茨海默病（AD）認知衰退的核心病理機制之一。然而，這一關鍵生理過程的調控網絡仍不清晰。
近日，中山大學齊煒煒、高國全、楊霞、李勃興教授團隊在《Advanced Science》期刊發表重要研究成果，首次揭示色素上皮衍生因子（PEDF）是突觸谷氨酸穩態的關鍵生理調節因子。該研究指出，靶向由PEDF缺乏引起的神經損傷，有望為阿爾茨海默病等與興奮性毒性相關的神經退行性疾病開辟全新的治療路徑。
研究團隊通過對19名阿爾茨海默病患者和75名非癡呆對照者的外周血樣本進行分析，發現AD患者體內PEDF水平顯著降低，且其濃度與認知功能呈正相關，提示PEDF缺失可能參與疾病進程。在動物模型中，PEDF基因敲除的小鼠表現出明顯的學習記憶障礙，突觸可塑性受損，并伴有樹突棘結構異常，同時對AD樣病理更為易感。
機制研究表明，PEDF通過激活蛋白激酶C（PKC）信號通路，抑制星形膠質細胞中谷氨酸轉運體GLT-1的泛素化修飾及其隨后的蛋白酶體降解，從而穩定GLT-1在細胞膜上的表達，促進突觸間隙谷氨酸的有效清除，防止神經元因過度興奮而受損。
更令人振奮的是，研究發現通過外源性補充PEDF，能夠顯著改善阿爾茨海默病小鼠模型的認知功能；而通過上調GLT-1表達，則可以逆轉PEDF缺失所導致的認知障礙，進一步驗證了該通路的核心作用。
此外，研究還探討了代謝紊亂與AD之間的分子聯系。眾所周知，海馬區β-淀粉樣蛋白（Aβ）沉積和tau蛋白過度磷酸化是AD的主要病理特征，而糖尿病、高脂血癥等代謝綜合征顯著增加AD風險。本研究闡明了Kallistatin在調控Aβ積累和tau蛋白異常修飾中的新機制，提示其可能作為連接代謝異常與神經退變的關鍵橋梁，并發現降脂藥非諾貝特或可通過該通路發揮神經保護作用，展現出治療代謝相關性AD的潛力。
該研究獲得了國家自然科學基金等多項資助，由李勃興教授、蔣斌教授團隊協作完成，并得到中山大學實驗動物中心及醫科公共平臺的大力支持。這一系列發現不僅深化了對AD發病機制的理解，也為開發基于調控谷氨酸穩態的精準干預策略提供了重要的理論依據和潛在藥物靶點。
