卵泡抑素樣蛋白-1（FSTL1）是一種廣泛參與炎癥反應、組織穩態及代謝調節的分泌型蛋白。既往研究表明，其血清水平在2型糖尿病患者中升高，并在輕度肥胖時上升，但在重度肥胖個體中反而下降，提示其可能在胰島素抵抗和體重調控中扮演復雜而關鍵的角色。然而，FSTL1是否直接參與肥胖的發生發展，其作用機制仍長期懸而未決。

 

2025年10月21日，重慶醫科大學楊夢柳副研究員、李伶教授、楊剛毅教授聯合陸軍軍醫大學第一附屬醫院（西南醫院）李旻典教授等在《Cell》子刊 Neuron 上發表題為 “Reversal of diet-induced obesIT(http://www.radhaswamibullion.com/sell/l_25/)y by central insulin sensitizer FSTL1” 的研究論文，首次揭示：下丘腦中的FSTL1是一種關鍵的中樞胰島素增敏劑，在對抗飲食誘導性肥胖中發揮核心作用。研究團隊進一步通過鼻內給藥脂質納米顆粒（LNP）遞送FSTL1 mRNA，成功實現了對肥胖小鼠體重和胰島素敏感性的顯著改善，為肥胖及相關代謝疾病的治療開辟了全新路徑。

下丘腦FSTL1：能量平衡的新調控者

 

盡管FSTL1已被證實可由骨骼肌和脂肪組織在代謝應激或運動(http://www.radhaswamibullion.com/sell/l_35/)狀態下釋放，影響外周代謝，但其在大腦中的功能尚不清楚。本研究發現，FSTL1在小鼠下丘腦中高度富集，尤其是在控制食欲與能量代謝的關鍵區域——弓狀核（ARC）中表達顯著。

 

研究人員觀察到，在飲食誘導肥胖（DIO）小鼠和遺傳性糖尿病db/db小鼠模型中，下丘腦FSTL1的表達水平均明顯下調。這一現象提示，FSTL1的缺失可能與代謝紊亂密切相關。

AgRP神經元中的FSTL1決定代謝命運

 

為了探究FSTL1在中樞神經系統中的功能，研究團隊構建了AgRP神經元特異性的Fstl1基因敲除小鼠。AgRP神經元是促進饑餓感和攝食行為的核心神經元群。結果顯示：

特異性敲除AgRP神經元中的Fstl1后，小鼠食物攝入量增加、能量消耗減少，并出現明顯的胰島素抵抗；

相反，過表達Fstl1則能有效抑制體重增長、增強胰島素敏感性，并改善葡萄糖穩態。

 

這表明，AgRP神經元內的FSTL1信號通路是維持正常能量平衡和代謝健康的重要開關。

作用機制：激活Akt/FoxO1通路，抑制AgRP表達

 

進一步機制研究表明，FSTL1的抗肥胖效應依賴于胰島素信號通路。FSTL1能夠與細胞內關鍵激酶Akt直接相互作用，促進其磷酸化活化，進而阻止轉錄因子FoxO1向細胞核轉移。由于FoxO1是AgRP基因表達的正向調控因子，其核轉位受阻導致AgRP表達下降，從而抑制食欲并提升胰島素敏感性。

 

該過程構成了一個清晰的分子通路：

FSTL1 → 激活Akt → 抑制FoxO1核轉位 → 下調AgRP表達 → 改善能量平衡與胰島素響應

鼻內給藥：非侵入性治療肥胖的新策略

 

最具轉化潛力的是，研究團隊開發了一種基于脂質納米顆粒（LNP）的鼻內遞送系統，用于將FSTL1 mRNA直接輸送至中樞神經系統。這種無創方式成功實現了FSTL1在下丘腦的功能性表達。

 

在接受LNP-FSTL1鼻內治療的DIO小鼠中，研究人員觀察到：

顯著的體重減輕；

脂肪組織減少；

胰島素敏感性明顯恢復；

全身葡萄糖耐量改善。

 

更重要的是，該方法避免了全身性給藥可能帶來的副作用，展現出良好的安全性和靶向性前景。

 

總結與展望

 

這項研究顛覆了以往將FSTL1視為外周代謝因子的認知，首次確立其作為中樞胰島素增敏劑的關鍵角色。它不僅揭示了下丘腦FSTL1-Akt-FoxO1-AgRP信號軸在肥胖發生中的核心地位，也為開發針對中樞代謝調控的新型療法提供了堅實基礎。

 

未來，基于FSTL1的鼻腦遞送技術有望成為治療肥胖、2型糖尿病及其他代謝綜合征的創新手段，推動從“控制癥狀”向“逆轉病因”的醫學范式轉變。正如研究團隊所言：“我們或許正在打開一扇通往‘用分子調節大腦以重塑代謝健康’的大門。”