組蛋白乙酰化是一種關鍵的表觀遺傳修飾，對于染色質結構、基因轉錄調控以及DNA損傷修復具有重要作用。盡管大多數組蛋白修飾酶對特定殘基具有特異性，但一些組蛋白乙酰轉移酶能夠作用于多個位點。例如，酵母中的核小體乙酰轉移酶NuA4是唯一必需的乙酰轉移酶，可以對組蛋白H2A、H2A.Z和H4 N端的多個賴氨酸殘基進行乙酰化修飾。然而，關于組蛋白乙酰轉移酶如何對核小體上的不同組蛋白多個氨基酸殘基進行修飾的具體過程和機制尚不完全清楚。
中國科學院生物物理研究所朱平研究組聯合其他研究機構，針對piccolo NuA4（pNuA4）復合物進行了深入研究。該復合物由Esa1、Yng2、Eaf6和Epl1等亞基組成，是維持乙酰轉移酶活性并對底物進行乙酰化修飾的基本模塊。通過冷凍電鏡三維重構技術，研究人員解析了pNuA4在乙酰化組蛋白H4和H2A.Z過程中多個不同狀態下的結構。
研究發現，在含有H4和H2A.Z的核小體底物中，pNuA4優先識別并乙酰化H4的賴氨酸底物。Epl1亞基中的N端loop作為“錨”，幫助催化亞基Esa1穩定附著在核小體盤面上，從而實現對H4的乙酰化。此外，單分子共振能量轉移實驗進一步揭示了pNuA4在核小體上不同組蛋白之間乙酰化的動態過程。
研究還展示了pNuA4在完成H4乙酰化后，繼續尋找并乙酰化H2A.Z的過程，并通過突變實驗模擬了H4的乙酰化狀態以觀察pNuA4對H2A.Z的乙酰化情況。最終，研究指出pNuA4在整個染色質纖維層面上逐步完成對不同核小體的乙酰化，使得目標DNA結構變得松散，促進基因轉錄。
這一研究成果不僅揭示了pNuA4對底物核小體進行乙酰化的完整過程及其具體機制，還提供了其在乙酰化核小體過程中的動態順序與結構模型，為深入理解組蛋白乙酰化的全過程及其對基因轉錄調控的影響提供了重要見解，同時也為相關疾病的治療開辟了新的方向。這項成果已在《美國國家科學院院刊》（PNAS）上發表。
